Essential Role for Nuclear PTEN in Maintaining Chromosomal Integrity

Abstract

A broad spectrum of mutations in PTEN, encoding a lipid phosphatase that inactivates the P13-K/AKT pathway, is found associated with primary tumors. Some of these mutations occur outside the phosphatase domain, suggesting that additional activities of PTEN function in tumor suppression. We report a nuclear function for PTEN in controlling chromosomal integrity. Disruption of Pten leads to extensive centromere breakage and chromosomal translocations. PTEN was found localized at centromeres and physically associated with CENP-C, an integral component of the kinetochore. C-terminal PTEN mutants disrupt the association of PTEN with centromeres and cause centromeric instability. Furthermore, Pten null cells exhibit spontaneous DNA double-strand breaks (DSBs). We show that PTEN acts on chromatin and regulates expression of Rad51, which reduces the incidence of spontaneous DSBs. Our results demonstrate that PTEN plays a fundamental role in the maintenance of chromosomal stability through the physical interaction with centromeres and control of DNA repair. We propose that PTEN acts as a guardian of genome integrity.

Identification of PTEN at the ER and MAMs and its regulation of Ca2+ signaling and apoptosis in a protein phosphatase-dependent manner

“…9 Further, despite early studies proposing that PTEN was exclusively cytoplasmic, recent reports have demonstrated that nuclear PTEN has important tumor-suppressive functions beyond its lipid phosphatase activity, 11,12,32 and some observations support the notion that PTEN can also localize to mitochondria and regulate apoptosis. 13,14 These findings highlight the possibility that different tumor-suppressive mechanisms of PTEN may occur in well-defined cellular compartments.…”

“…Localized PTEN activity appears to establish PIP3 signal gradients that regulate cell polarity during motility. 10 In addition, nuclear PTEN has important tumor-suppressive functions, 11,12 and mitochondrially localized PTEN contributes to mitochondria-dependent apoptosis under certain circumstances. 13,14 Mitochondria and endoplasmic reticulum (ER) have emerged as cellular targets of oncogenes and tumor suppressors, as they are crucial nodes where significant remodeling of calcium (Ca 2 þ ) signaling occurs in tumor cells to sustain proliferation and avoid cell death.…”

PTEN est un gardien de la sûreté nucléaire

“…Compte tenu de la belle ordonnance de ces résultats et des 2 600 articles parus sur ce sujet, que restait-il de vraiment nouveau à apprendre sur PTEN ? Deux équipes du Sloan-Kettering à New-York changent notre mode de perception de la fonction de ce suppresseur de tumeur et, dans trois articles parus dans le même numéro de la revue Cell, nous rappellent que les données bien établies ne profitent jamais autant à la science que si le chercheur sait aussi les oublier [3][4][5]. Un des points de départ de ce travail a été l'analyse des conséquences fonctionnel- [4].…”

“…C'est à ce stade que s'ouvre le troisième volet du triptyque. En exploitant des fibroblastes dans lesquels les deux allèles de PTEN sont invalidés, les auteurs montrent que ces cellules sont le siège d'une instabilité chromosomique importante [5]. Ces fibroblastes présentent des aberrations chromosomiques spontanées et en particulier des anomalies centromériques.…”

“…Ces fibroblastes présentent des aberrations chromosomiques spontanées et en particulier des anomalies centromériques. En accord avec ces données, dans les cellules normales, PTEN se révèle être localisée aux centromères et s'associe spécifique-ment avec la protéine CENP-C du kiné-tochore [5] (Figure 1). Fait encore plus remarquable, l'expression d'une forme de PTEN tronquée dans sa région carboxyterminale, qui n'interagit plus avec CENP-C mais conserve son activité phosphatase, agit comme un dominant-négatif sur PTEN sauvage et induit une fragmentation des centromères.…”